中书右丞相伯颜在铲除以中书左丞相唐其势为首的势力集团后，开始变得肆无忌惮，专横于朝堂之上，年轻的顺帝面对伯颜的专权敢怒而不敢言。伯颜万万想不到的是，伯颜的侄子脱脱试图联合顺帝来打击伯颜。
脱脱，字大用，年幼时曾拜浦江人吾直方为老师，“日记古人嘉言善行”以践行之，深受儒家文化的影响。文宗朝至顺二年，授脱脱虎符、忠翊侍卫亲军都指挥使。顺帝元统二年，脱脱任同知宣政院事，兼前职；五月，迁中政使；六月，迁同知枢密院事。脱脱的逐渐升迁离不开伯父伯颜的大力提拔。脱脱从小在伯颜家长大，深得伯颜的信任。脱脱还协助伯颜铲除了以唐其势为首的势力集团。之后脱脱历任太禧宗禋院使、御史中丞、虎符亲军都指挥使，提调左阿速卫。后至元四年（1338），脱脱进御史大夫，仍提调前职，整顿朝廷纲纪。在伯颜的安排下，脱脱还担任顺帝的怯薛宿卫统领，每天侍奉顺帝起居。为了不引起别人猜疑，伯颜乃以枢密知院汪家奴、翰林承旨沙剌班陪同脱脱，一同负责顺帝的宿卫。脱脱担任怯薛宿卫统领后，“政令日修而卫士拱听约束”。这样，脱脱的权势和地位已经仅次于伯颜了。
不过深明大义的脱脱对伯颜的擅权颇为不满和忧虑。脱脱曾对父亲马札儿台说：“伯父骄纵已甚，万一天子震怒，则吾族赤矣，曷若于未败图之。”马札儿台虽同意脱脱的看法，但仍然是犹豫未决。随后马札儿台拜太保，分枢密院出镇漠北。不过脱脱的老师，时任集贤大学士的吾直方，却鼓励脱脱大义灭亲、忠于国家。于是脱脱秘密筹划铲除伯颜。当时顺帝身边之人皆是伯颜安插的亲信，只有世杰班、阿鲁为顺帝心腹之人，脱脱于是便与此二人接触，共同谋划。而担任奎章阁广成局副使的浙江钱唐人杨瑀是顺帝的潜邸旧臣，可以出入顺帝皇宫之中，顺帝知道杨瑀可用，每当脱脱、世杰班、阿鲁三人论事之时，就召杨瑀参议。后至元五年（1339）秋，顺帝在上都，伯颜准备离开上都前往应昌府，脱脱与世杰班、阿鲁准备在上都东门外逮捕伯颜，但因没有必胜的把握而取消了行动。
河南人范孟矫诏杀害中书省大臣，此案牵连到了肃政廉访使段辅，伯颜趁机要求御史台罢汉人为廉访使者，时任御史大夫的别儿怯不花害怕执行伯颜之命会遭人非议，于是借口有病在家休养，致使御史台罢汉人为廉访使者的奏章一直没有上呈顺帝。伯颜催促御史台甚急，御史台监察御史将此事告知同为御书大夫的脱脱，脱脱则说，别儿怯不花地位在他之上，且掌握着御史台的官印，自己不敢专擅行事。别儿怯不花听到脱脱的言论后，害怕自己遭到伯颜的报复，便准备出来理政，采纳伯颜的建议。脱脱看到难以遏止伯颜的计划，便征询老师吾直方的意见。吾直方则说，祖宗的法度不可以废除，他建言脱脱将此事入告顺帝，脱脱采纳了老师的意见。等到御史大夫别儿怯不花上呈罢汉人为廉访使者的奏章后，顺帝按照脱脱的意见，驳回了奏章。伯颜得知这件事是脱脱从中作梗，大怒。伯颜告诉顺帝说，脱脱虽然为他的侄子，但却偏袒、保护汉人，他必将惩罚脱脱。顺帝帮助脱脱辩解道：“此皆朕意，非脱脱罪也。”
权臣伯颜还擅自流放宣让、威顺二王，顺帝知道后十分愤怒，便下定决心除去伯颜。一日，顺帝哭泣着与脱脱商量铲除伯颜的行动，脱脱也伤心落泪。脱脱便与老师吾直方谋划，吾直方说，此事关系到社稷的安危，必须秘密行事，确保万无一失。吾直方问脱脱，顺帝与脱脱议论之时还有谁在场，脱脱回答说，阿鲁及脱脱木儿在场。吾直方说，伯颜权势极大，若此二人为了谋求富贵，泄漏了计划，恐怕连顺帝都会招致杀身之祸。脱脱便将此二人请到自己家中，设酒宴款待，整天不让他们外出。
脱脱与世杰班、阿鲁议论，等伯颜入朝之时设伏兵擒致。于是脱脱便命宿卫士兵严守宫门，戒备森严。伯颜知道后颇为震惊，召脱脱责问，脱脱回答说：“天子所居，防御不得不尔。”伯颜便开始怀疑脱脱的动机，自己也增加了卫兵。
后至元六年二月，伯颜亲领卫兵，请顺帝出去打猎。脱脱告知伯颜，顺帝有病不能前往。伯颜再次请文宗皇子燕帖古思前去大都附近的柳林打猎，顺帝被迫同意让燕帖古思前往。脱脱看到伯颜离开大都，认为有机可乘，便与世杰班、阿鲁商议，而后通报顺帝。二月戊戌，脱脱拘收大都各城门的钥匙，受顺帝密旨统领诸军，阿鲁、世杰班则侍奉在顺帝左右，负责传达命令。当晚，顺帝在玉德殿，主符檄，发号令。中夜二鼓时分，遣皇子怯薛月可察儿率领三十骑兵马抵达皇子燕帖古思的大营，秘密将燕帖古思接入大都。四鼓时分，顺帝命大臣只儿瓦歹持诏书前往柳林，贬伯颜为河南行省左丞相。己亥，伯颜遣人来到大都城下询问事情的缘由，脱脱在城门上传旨：顺帝仅罢黜伯颜一人，其余侍从官员均无罪。伯颜奏请当面向顺帝辞行，顺帝不许，伯颜被迫南下河南。伯颜经过真定路（治所在今河北省正定县），当地百姓有人献美酒慰劳，伯颜问曰：“尔曾见子杀父事耶？”百姓们回答：“不曾见子杀父，惟见臣杀君。”伯颜低头有惭色。三月辛未，顺帝又下诏徙伯颜于南恩州（治今广东阳江市）阳春县安置，不久伯颜病死在龙兴路（治今江西南昌市）驿舍之内。
顺帝在脱脱等人的协助下终于铲除了伯颜，此后脱脱逐渐成为朝中最有权势的大臣。顺帝首先下诏以脱脱的父亲马札儿台为中书右丞相，脱脱则任知枢密院事，虎符，忠翊卫亲军都指挥使，提调武备寺、阿速卫千户所，兼绍熙等处军民宣抚都总使、宣忠兀罗思护卫亲军都指挥使司达鲁花赤、昭功万户府都总使。这样马札儿台与脱脱父子分别统领行政与军事大权。不过从上述任命来看，顺帝任命马札儿台为中书右丞相，主要是因为他是脱脱的父亲，地位不宜低于脱脱。深谙其中玄机的马札儿台于后至元六年十月借口有病辞去相位，顺帝顺手推舟授以太师这一极高的荣誉头衔。至正元年（1341），顺帝命脱脱为中书右丞相、录军国重事，诏告天下。这样从至正元年开始，脱脱主持朝政。此一时期，顺帝借铲除伯颜之机，开始起用亲信，掌握朝政。被顺帝视为心腹的脱脱虽位列极品，但其在朝中的权势已难与之前的伯颜相匹敌，当然这也与脱脱本人忠君、正直的性格有关。（《元史》卷一百三十八《伯颜传》、《马札儿台传》、《脱脱传》）
